Уже в ранніх творах художник повносило виявився як блискучий рисувальник, колорист і майстер композиції.

М.Дерегус упродовж свого творчого життя наснажувався темами з української історії, звеличував національний характер, оспівував величну красу пейзажів України.

Він також був одним з найталановитіших майстрів книжкової графіки.

Розпочавши свою творчість як живописець, майстер тематичної картини, у подальшому поринає у світ ліній і штрихів, лаконізму й узагальнюючих символів. Часто його робота над графічними аркушами стимулює творчість живописця і, навпаки, живопис збагачує образний світ графічного мистецтва.

Робота над пейзажем — особлива віха у творчості митця. Він любить свою землю. Краєвиди не змальовує, а створює, вкладаючи у них своє розуміння образності, особливий, глибинний зміст («Старі верби», 1964; «Вітряк у степу», 1968).

Колорит його творів, як правило, будувався на тонких поєднаннях світлих і темних тонів, світло й тінь виявляють здебільшого теплу гармонію. Він полюбляв коричневі, золоті, червоні, вохристі тони, які, здається, найбільше відповідають розкриттю образів і подій.

Найвідоміші твори: живопис — серія «Хмельниччина» (1945), «Переяславська Рада» (1954), триптих «Дума про козака Голоту» (1960), «По дорозі на Кирилівку» (1961), «Народження пісні» (1963), цикл «Степ» (1970—1980-і роки), «Голод. 33-й рік» (1988), «Портрет дружини в червоному» (1989), «Похід Святослава» (1982), «Над Збручем» (1990); графіка — серії естампів «Шляхами України» (1938—1960), Українські народні думи та історичні пісні» (1947— 1970), ілюстрації до творів І.Котляревського, М. Гоголя, Т. Шевченка, Лесі Українки.